导读：本研究关注于由横纹肌溶解症引起的急性肾损伤（AKI），深入探讨巨噬细胞外陷阱（METs）在这一病理过程中的关键角色。首次揭示了血小板激活促使巨噬细胞释放METs，从而加剧AKI的全新机制，为针对横纹肌溶解症引发的AKI提供了潜在的治疗方案。

肌溶解症是一种由于骨骼肌损伤而导致的严重疾病，其后果使受损肌细胞的分解产物进入全身循环。常见因素如剧烈运动、肌肉缺氧或药物滥用等都可能导致此情况的发生，进而引发危及生命的并发症——急性肾损伤（AKI）。肌溶解症及其相关的AKI并发症也常见于压榨综合征，这种情况多发生在自然灾害（如地震）或人为灾害（如战争和恐怖袭击）中。研究指出，受损肌肉释放的肌红蛋白会诱发这种AKI形式的肾功能障碍。尽管近期研究将巨噬细胞与肌溶解引起的AKI的病理联系起来，但具体的分子机制仍不明确。

在本研究中，我们利用肌溶解小鼠模型，展示了巨噬细胞释放由DNA纤维和颗粒蛋白组成的细胞外陷阱（ETs）。在肌溶解时期，坏死肌细胞释放的血红蛋白激活血小板，增强了巨噬细胞ETs（METs）的产生，这一过程依赖于活性氧（ROS）的生成和组蛋白去精氨酸化。我们首次报告了METs与血小板在横纹肌溶解引起的急性肾损伤中的协同作用，这一重要发现可能为该疾病的治疗提供新的靶点。

研究方法

1. 动物模型构建：研究者采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉注射甘油以诱发病症，观察肾脏损伤情况。同时使用基因敲除技术制造特定基因缺失小鼠，如PAD4基因敲除（Padi4−/−）小鼠，并利用药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，以研究METs在病理过程中的作用。

2. 细胞类型耗竭实验：为探讨巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解引发AKI中的具体贡献，研究者通过针对性手段耗竭这些细胞类型，比较消耗组和对照组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，从而明确各细胞类型的作用。

3. 免疫组化与免疫荧光染色：利用免疫组化及免疫荧光技术对小鼠肾脏组织进行染色，检测METs的存在和分布。结合特异性标记抗体，使用荧光显微镜观察METs在肾脏中的定位及其与肾脏损伤区域的关系。

4. 体外细胞实验：体外培养THP-1单核细胞系，诱导其分化为巨噬细胞，模拟血小板激活及METs形成的过程。通过不同的预处理，观察METs形成的情况，探讨血小板激活、ROS生成等因素对METs形成的影响。

研究结果

1. METs在横纹肌溶解症引发的AKI中的作用：在肌溶解模型小鼠的肾脏中发现METs以无定形DNA结构存在，并与citH3共定位，仅出现在肾小管而不在肾小球。与野生型小鼠相比，PAD4基因敲除小鼠及经CLA处理的小鼠其血清肌酐和血尿素氮等AKI指标显著降低，表明METs在此过程中的关键作用。

2. 巨噬细胞与血小板的协同作用：研究发现巨噬细胞及血小板的耗竭能显著减轻横纹肌溶解引发的肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭未表现此效应。免疫荧光染色结果显示CitH3与巨噬细胞标记F4/80共定位，且血小板激活后与巨噬细胞的Mac-1受体结合，触发ROS生成进而促进METs形成。

3. 潜在治疗策略：研究者探索多种药物干预，发现血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI损伤。此外，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中有效预防甘油诱导的肾脏损害。

讨论

本研究揭示了METs在横纹肌溶解症引发的AKI中的重要角色，明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs等在METs形成中的意义。这一交互作用提示针对此通路的干预可能成为治疗AKI的新策略。研究中发现的hemopexin及Lf药物展现出对AKI的潜在治疗效果，为临床提供了新的思路。未来需要进一步开展临床试验，验证这些药物的疗效及安全性，以期为横纹肌溶解症患者提供更好的治疗选择。

ATHENS 为本研究提供了血色素结合蛋白（hemopexin），支持了对heme作用的研究。作为一种高亲和力结合蛋白，其能够阻止血红蛋白的氧化活性，进而减轻由横纹肌溶解引发的急性肾损伤。如果您想了解更多信息，请访问Z6·尊龙凯时官网。

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